Tyrozínkináza

Čo je tyrozínkináza?

Tyrozínkináza je špecifická skupina enzýmov, ktoré sú z biochemického hľadiska funkčne priradené k proteínkinázam. Proteínkinázy reverzibilne prenášajú (možnosť reverznej reakcie) fosfátové skupiny na OH skupinu (hydroxylovú skupinu) aminokyseliny tyrozínu. Fosfátová skupina sa prevedie na hydroxylovú skupinu tyrozínu iného proteínu.

Prostredníctvom tejto opísanej reverzibilnej fosforylácie môžu tyrozínkinázy rozhodujúcim spôsobom ovplyvňovať aktivitu proteínov, a preto zohrávajú dôležitú úlohu v drahách signálnej transdukcie. Obzvlášť terapeuticky, napríklad v onkológii, sa ako cieľ liekov používa funkcia tyrozínkináz.

Úloha a funkcia

Tyrozínkinázy sa musia najskôr rozdeliť na tyrozínkinázy viazané na membránu a na membránu neviazané, aby sme pochopili ich fungovanie.
Tyrozínkinázy viazané na membránu môžu mať svoju vlastnú aktivitu proteínkinázy, pričom kinázová funkcia sa aktivuje ako súčasť komplexu receptorov na bunkovej membráne.Inak môžu byť membránovo viazané tyrozínkinázy funkčne spojené s receptorovým komplexom, ale nemôžu byť v ňom priamo lokalizované. Tyrozínkináza a receptor vytvárajú väzbu, cez ktorú sa cez receptor prenáša určitý signál na kinázu.

V prípade tyrozínkinázy neviazanej na membránu je táto buď v cytoplazme alebo v jadre bunky. Rôzne príklady tyrozínkináz možno pomenovať v závislosti od štruktúrneho dizajnu s pridruženou funkciou. Príklady membránovo viazaných tyrozínkináz sú inzulínový receptor, EGF receptor, NGF receptor alebo PDGF receptor. To ukazuje, že signálne kaskády pomocou tyrozínkináz sú životne dôležité procesy v ľudskom tele.
Uvoľňovanie inzulínu z pankreasu v súvislosti s jedlom je regulované prostredníctvom inzulínového receptora. Receptor EGF má špecifické väzbové miesta pre niekoľko ligandov, z ktorých stojí za zmienku EGF alebo TNF-alfa. Ako proteínový ligand má EGF (epidermálny rastový faktor) vynikajúcu úlohu ako rastový faktor (proliferácia a diferenciácia buniek). TNF-alfa je na druhej strane jedným z najsilnejších zápalových markerov v ľudskom tele a hrá dôležitú diagnostickú úlohu pri diagnostike zápalu.
PDGF je zase rastový faktor uvoľňovaný trombocytmi (krvnými doštičkami), ktorý vyvoláva uzavretie rany a podľa súčasných výskumov prispieva aj k rozvoju pľúcnej hypertenzie.
Príklady tyrozínkináz neviazaných na membránu sú ABL1 a Janus kinázy.

V zásade signálna kaskáda s určitými informáciami prebieha v prípade tyrozínkinázy vždy rovnakým stereotypným spôsobom. Vhodný ligand sa musí najskôr viazať na receptor, ktorý sa zvyčajne nachádza na povrchu buniek. Táto väzba sa zvyčajne vytvára prostredníctvom kongruentnej proteínovej štruktúry ligandu a receptora (princíp zámku a kľúča) alebo väzbou na určité chemické skupiny receptora (fosfátové, sulfátové skupiny atď.). Väzba mení proteínovú štruktúru receptora. Najmä v prípade tyrozínkináz vytvára receptor homodiméry (dve identické proteínové podjednotky) alebo heterodiméry (dve rôzne proteínové podjednotky). Táto takzvaná dimerizácia môže viesť k aktivácii tyrozínkináz, ktoré, ako už bolo uvedené vyššie, sa nachádzajú priamo v receptore alebo na cytoplazmatickej strane (smerujúcej do vnútra bunky) receptora.

Aktivácia spája hydroxylové skupiny tyrozínových zvyškov receptora s fosfátovými skupinami (fosforylácia). Táto fosforylácia vytvára rozpoznávacie miesta pre intracelulárne lokalizované proteíny, ktoré sa na ne môžu následne viazať. Robia to prostredníctvom špecifických sekvencií (domény SH2). Po naviazaní na fosfátové skupiny sa v jadre bunky spúšťajú vysoko zložité signálne kaskády, čo vedie k fosforylácii.

Je potrebné poznamenať, že aktivita proteínov môže byť ovplyvnená v oboch smeroch prostredníctvom fosforylácie tyrozínkinázami. Na jednej strane je možné ich aktivovať, ale na druhej strane je možné ich aj deaktivovať. Je zrejmé, že nerovnováha aktivity tyrozínkinázy môže viesť k nadmernej stimulácii procesov spojených s rastovým faktorom, čo v konečnom dôsledku umožňuje množenie a dediferencovanie buniek tela (strata bunkového genetického materiálu). Toto sú klasické procesy vývoja nádoru.
Defektné regulačné mechanizmy tyrozínkináz tiež zohrávajú rozhodujúcu úlohu pri vzniku cukrovky (inzulínový receptor), artériosklerózy, pľúcnej hypertenzie, určitých foriem leukémie (najmä CML) alebo nemalobunkového karcinómu pľúc (NSCLC).

Všetko o tejto téme nájdete tu: Choroby nádorov.

Čo je receptor tyrozínkinázy?

Receptor tyrozínkinázy je receptor založený na membráne, tj. Receptor zakotvený v bunkovej membráne, štrukturálne ide o receptor s transmembránovým komplexom. To znamená, že receptor preťahuje celú bunkovú membránu a má tiež extra- a intracelulárnu stranu.
Špecifický ligand sa viaže na receptor na extracelulárnej strane, alfa podjednotke, zatiaľ čo katalytické centrum receptora je umiestnené na intracelulárnej strane, p podjednotke. Katalytické centrum predstavuje aktívnu oblasť enzýmu, kde prebiehajú špecifické reakcie.
Ako už bolo uvedené vyššie, štruktúra receptora je obvykle zložená z dvoch proteínových podjednotiek (dimérov).

Napríklad v prípade inzulínového receptora viažu dve alfa podjednotky inzulínový ligand. Po väzbe ligandu sa fosfátové skupiny (takzvaná fosforylácia) naviažu na špecifické tyrozínové zvyšky (hydroxylové skupiny). To generovalo aktivitu tyrozínkinázy receptora. Ďalej môžu byť aktivované alebo inaktivované ďalšie substrátové proteíny (napr. Enzýmy alebo cytokíny) vo vnútri bunky prostredníctvom obnovenej fosforylácie, čím ovplyvňujú bunkovú proliferáciu a diferenciáciu.

Čo je inhibítor tyrozínkinázy?

Takzvané inhibítory tyrozínkinázy (tiež: inhibítory tyrozínkinázy) sú relatívne nové lieky, ktoré sa môžu použiť na špecifickú liečbu chybnej aktivity tyrozínkinázy. Sú klasifikované ako chemoterapeutické látky a ich pôvod je koncom 90. a začiatkom 2000. Možno ich rozdeliť do rôznych generácií a používajú sa pri liečbe zhubných chorôb.

Funkčne je možné zabrániť špecifickým procesom nevyváženými aktivitami tyrozínkinázy. V zásade sú tu možné štyri rôzne mechanizmy pôsobenia. Okrem konkurencie s ATP je možná aj väzba na fosforylačnú jednotku receptora, na substrát alebo alostericky mimo aktívneho centra. Účinok inhibítorov tyrozínkinázy je vyvolaný väzbou na receptor EGF a následnou inhibíciou enzymatickej aktivity tyrozínkináz.

Pokiaľ ide o anamnézu, objav účinnej látky imatinibu ako inhibítora tyrozínkinázy dosiahol vynikajúce postavenie. Používa sa špecificky pri chronickej myeloidnej leukémii (CML), kde potláča aktivitu tyrozínkinázy, ktorá je patologicky vytváraná fúziou chromozómov (chromozóm Philadelphia fúziou chromozómov 9 a 22).
V posledných rokoch bolo vyvinutých niekoľko ďalších inhibítorov tyrozínkinázy. V súčasnosti existujúca 2. generácia obsahuje asi desať inhibítorov tyrozínkinázy.

Prečítajte si viac o téme tu:

• Cielená chemoterapia s inhibítormi tyrozínkinázy
• Chronická myeloidná leukémia.

Pre ktoré indikácie sa používajú?

Inhibítory tyrozínkinázy sa používajú na rôzne malígne ochorenia. Imatinib sa používa najmä pri chronickej myeloidnej leukémii. Ďalšie možné použitia sú nemalobunkový karcinóm pľúc (NSCLC), rakovina prsníka a rakovina hrubého čreva.

Vďaka veľmi selektívnemu mechanizmu útoku inhibítorov tyrozínkinázy sú obvykle lepšie tolerované ako bežné chemoterapeutické látky. Aj napriek tomu je potrebné tu podrobne očakávať vedľajšie účinky.

Zistite viac o: Rakovina pľúc.